Mit der Verdrängung der Burggrafen aus der Stadt begann Nürnbergs große Blütezeit. Voraussetzung für Freiheit und kulturelle Blüte war der wirtschaftliche Reichtum, der auf zwei Säulen ruhte: dem Fernhandel des Nürnberger Patriziats bzw. seiner Großkaufleute und dem Gewerbefleiß und der Geschicklichkeit seiner Handwerker.

Bezeichnend für das Selbstverständnis der Stadt und seiner führenden Bürger war das Streben nach "Stadtheiligen". Auf energisches Betreiben des Rates wurde Sebald 1425 durch Papst Martin V. (reg. 1417-1431) heilig gesprochen.

Der 1397 in der Sebalduskirche aufgestellte silberne Reliquienschrein mit den Gebeinen des Heiligen erhielt noch 1519 eine bronze Hülle von Peter Vischer (um 1460-1529). Ähnliches versuchte man mit Deocarus, dem ersten Abt des Benediktinerklosters Herrieden (798-832), dessen Gebeine König Ludwig der Bayer 1316 nach Nürnberg überführen liess. In Anlehnung an den Sebalduskult kultivierte der Rat die Deocarusverehrung in der Lorenzkirche, der zweiten Hauptkirche der Stadt. Die spätestens zur Reformationszeit zementierte Sozial- und Rechtsordnung (1521 schottete sich mit dem Erlass des sog. Tanzstatuts das Patriziat von der übrigen Stadtbevölkerung ab) sowie ein Wohlstand, basierend auf zunehmendem Handelsvolumen und wachsendem Gewerbe, bildeten die Grundlagen für eine Blüte kulturellen Lebens, welche die Zeit vom 1. Viertel des 15. Jahrhunderts bis um 1630 umfasste.

Nürnberg exportierte neben Waren auch Handwerkskultur. Für die Bedeutung seiner Handwerker-Künstler stehen Namen wie Albrecht Dürer (1471-1528), Veit Stoß (um 1447-1533), Peter Vischer und Adam Kraft (um 1460-1508/09).

Humanismus und Renaissance prägten diese große Zeit: Konrad Celtis (1459-1508) wurde in Nürnberg von Kaiser Friedrich III. (reg. 1440-1493) zum Dichter gekrönt, hier überarbeitete der Patriziersohn Melchior Pfinzing (1481-1535) Kaiser Maximilians (reg. 1486/93-1519) autobiographisches Epos "Teuerdank".

Johannes Regiomontanus (1436-1476) errechnete in Nürnberg mit Nürnberger Instrumenten die Bewegungen der Sterne; der Patrizier Martin Behaim (1459-1506) - Auftraggeber des ersten erhaltenen Erdglobus - machte Regiomontans Erkenntnisse für die portugiesische Seefahrt nutzbar.

Der Arzt Hartmann Schedel (1440-1514) versuchte mit seiner Weltchronik 1493, einen zusammenfassenden Überblick über die Weltgeschichte zu geben.

Willibald Pirckheimers (1470-1530) Briefwechsel mit den Gelehrten der damaligen christlichen Welt dokumentiert noch heute die zentrale Stellung Nürnbergs im Geistesleben des 15./16. Jahrhunderts.

Der kulturellen und wirtschaftlichen Blüte in der fränkischen Metropole taten die erneuten Streitigkeiten mit dem benachbarten Markgrafen jedoch kaum Abbruch.

In Altdorf gründete die Stadt 1575 eine Akademie, die 1622/23 zur Universität erhoben wurde.

Im späten 16. und der 1. Hälfte des 17. Jahrhunderts erlebte die Reichsstadt eine kulturelle Spätblüte, die vor allem vom Goldschmiede-, Elfenbeindrechsler- und Glasschneiderhandwerk getragen wurde.

Eine führende Stellung behauptete Nürnberg weiterhin im Bereich der Buchillustration (Jost Ammann, 1539-1591), der Literatur (Meistersinger, Pegnesischer Blumenorden) und der Musik (Johann Pachelbel, 1653-1706).